TAP Psikofarmakoloji Bülteni - Yeni Ufuklar / Ekim 2025

Aripriprazol ile başlayan parsiyel D2 blokör/agonist özellikleri ile öne çıkan 3. Kuşak antipsikotiklerin en yeni üyesi brilaroxazine; kendinden önceki diğer ilaçlara göre daha düşük oranlarda görülen yan etkileri ile dikkat çekmektedir. Yine kendinden önceki 3. Kuşak antipsikotikler gibi dopamin, serotonin, noradrenalin ve histamin reseptörleri üzerinde geniş bir etki profiline sahip olup, hem pozitif hem negatif semptomlar üzerinde terapötik potansiyel göstermektedir. Brilaroxazine D2, D3 ve D4 reseptörlerine yüksek afinite ile parsiyel agonist olarak bağlanarak pozitif belirtilerin tedavisinde etki gösterirken prolaktin artışı ve ekstrapiramidal yan etkiler açısından avantajlı bir profil sunar. Serotonin reseptörlerinde ise 5- HT1A'ya parsiyel agonist, 5- HT2A'ya zayıf parsiyel agonist/ antagonist, 5-HT2B, 5-HT6 ve 5- HT7'ye antagonist olarak bağlanır. Bu kombinasyon, negatif semptomların ve bilişsel işlev bozukluklarının iyileştirilmesine katkı sağlayabileceği gibi kardiyak güvenliği de destekler. Ayrıca SERT ve α4β2 nikotinik reseptörlere orta derecede afinite gösterirken histaminerjik,

adrenerjik ve muskarinik reseptörlere düşük bağlanma eğilimi nedeniyle sedasyon ve metabolik yan etkiler sınırlıdır.

Bu reseptör profili, brilaroxazine'i geniş etki spektrumlu, tolere edilebilir bir antipsikotik adayı olarak öne çıkarmaktadır. Son yayımlanan açık etiketli uzatma çalışması (Open-Label Extension, OLE), Brilaroxazine'in uzun vadeli etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek açısından önemli bulgular ortaya koymuştur. Çalışmaya katılan hastalarda, Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) toplam puanlarında anlamlı bir iyileşme gözlenmiş; ayrıca depresif semptomlarda ve genel işlevsellikte de belirgin düzelmeler rapor edilmiştir.Bu bulgular, ilacın yalnızca psikotik semptomları değil, aynı zamanda eşlik eden affektif belirtileri de hedefleyebileceğini göstermektedir.En dikkat çekici bulgular Brilaroxazine'in yan etki profili ile ilgilidir. Klinik çalışmalarda minimal kilo alımı gözlenmiş, sedasyon ve ekstrapiramidal semptomlarla ilişkilendirilmemiştir. Bu durum, özellikle uzun süreli tedavi gerektiren şizofreni gibi kronik hastalıklarda hasta uyumunu artırabilecek bir avantaj olarak değerlendirilmektedir. Ayrıca, QTc uzaması gibi kardiyak güvenlik parametrelerinde de olumsuz bir etki gözlenmemiştir. Bu özellikleriyle Brilaroxazine, hem etkinlik hem de tolerabilite açısından dengeli bir profil sunmaktadır. İlacın klinik gelişim süreci, FDA ile yapılacak “End-of- Phase 3” toplantısıyla belirlenecektir. Bu görüşme, Brilaroxazine'in ruhsat başvurusu için temel belirleyici olacaktır. Eğer onay süreci başarıyla tamamlanırsa, ilaç yalnızca şizofreni değil, aynı zamanda bipolar bozukluk, majör depresif bozukluk ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) gibi diğer psikiyatrik durumlar için de yeni tedavi olanakları sunabilir. Özellikle düşük yan etki profiline sahip olması, tedaviye dirençli olgularda alternatif bir seçenek sunma potansiyelini arttırmaktadır.

Dr. Gözde Çolak
DOI: 10.1007/asdere_55214_2023_416

Onfasprodil, Tedaviye Dirençli Depresyonda Umut Vaadediyor

Tedaviye dirençli depresyon (TRD), en az iki antidepresan tedaviye yanıt alınamamasıyla tanımlanır ve depresyon hastalarının yaklaşık üçte birinde görülür. Bu hasta grubunda etkili, hızlı ve güvenli tedavi seçeneklerine olan ihtiyaç devam etmektedir.

Bipolar Duygulanım Bozukluğunda hastalık yükünün en büyük kısmını depresif dönemler oluşturmaktadır. Hastalık süresinin yaklaşık üçte ikisi bu dönemlerle geçmektedir. Ayrıca, atak dönemleri dışında da kronik ve eşik altı depresif belirtiler sık görülmektedir. Bipolar depresyonun tedavisi güçtür ve mevcut tedavi kılavuzlarında, manik ataklar ve koruma tedavisine kıyasla daha sınırlı öneriler bulunmaktadır. Bu konularla birlikte ülkemizde yeni kullanıma giren ilaçlar ve güncel gelişmelere dair Prof. Dr. Mehmet Çağdaş Eker ile görüşme yapma fırsatımız oldu ve fikirlerini sorduk.

ÖD: Birçok bipolar depresyon hastasının başlangıçta unipolar depresyon, tedaviye dirençli depresyon tanılarıyla izlenmiş olduğu görüyoruz. Özellikle ayırıcı tanı sürecinde hangi klinik ipuçları ya da öykü detayları tanıyı netleştirmede belirleyici olabilir?

MÇE: Bipolar Bozukluk genellikle depresyonların hâkim olduğu bir rahatsızlıktır. Bu nedenle hastalar sıklıkla depresyon dönemlerinde doktora başvurur. Bunun yanında, hastalarımız taşkınlık, yani mani, dönemlerini hastalık olarak görmediklerinden bizlere anlatmazlar. Depresyon döneminde bipolar bozukluktan şüphelenmek için üç özellik seçecek olsaydım birinci sıraya uyku ihtiyacında artışı koyardım. Kişinin doğum sonrasında depresyon veya başka bir ruhsal rahatsızlık geçirmesi ve ailede bipolar bozukluk öyküsü bulunması da diğer özellikler olurdu.

ÖD: DSM-5 sınıflandırmasına göre karma özellikli depresyon hem unipolar hem de bipolar çerçevede tanımlanıyor. Sizce unipolar depresyonda karma belirtilerin tanımlanması gerçek klinik popülasyonla ne kadar örtüşüyor?

MÇE: Karma özellikli depresyonun da bipolar spektrum içinde yer aldığını ve bipolar bozukluk gibi tedavi edilmesi gerektiğini düşünüyorum. Ancak karma özellikli depresyon tanısı için gerekli mani ölçütleri arasında irritabilite, psikomotor ajitasyon ve distraktibilite yer almamaktadır. Bu durum, karma özellikli depresyon tanısını koymada ve bipolar spektrumu tanımakta zorluk yaratmaktadır.

ÖD: Birçok tedavi kılavuzu, bipolar depresyonun birinci basamak tedavisinde lityum, lamotrijin, ketiapin ve lurasidon gibi ajanları önermekte. Sizin klinik pratiğinizde tercih yaparken belirleyici olan faktörler neler oluyor?

MÇE: Bipolar bozukluk akut dönemini tedavi ederken uzun dönemli ilaç kullanımını düşünerek plan yapmalıyız. Tedavinin depresyonu hızlı bir şekilde iyileştirmesini beklerken aynı zamanda yan etkiler ve etkinlik açısından sürdürülebilir olması gerekiyor. Ketiyapin, lurasidon ve lityum hızlı etkinlik göstermesi yönünden öne çıkarken lamotrijin yan etkilerin nadir görülmesi ile tedavi uyumunu artırması açısından tercih ediliyor. İlaç seçiminde depresyonun şiddeti ve klinik belirtiler yanında geçmiş öyküsü de belirleyici olacaktır. Örneğin intihar düşünceleri veya geçmişte intihar girişimleri bulunan bir hastaya öncelikle lityum verilebilecekken hafif şiddette bir depresyonu olan, kadın bir hastada lamotrijin ilk seçenek olabilir.

ÖD: Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonu, özellikle tedaviye dirençli vakalar ve bipolar depresyon için önemli bir kombinasyon olarak öne çıkıyor. Birçok araştırmada etkinliği gösterilmiş. Bu kombinasyonun bipolar depresyondaki yeri hakkında görüşünüz nedir?

MÇE: Olanzapin fluoksetin kombinasyonun olanzapinin farklı bir antidepresanla kombinasyonundan farklı olduğunu düşünmüyorum. Bu kombinasyonun çıkış nedeninin her ikisinin de aynı firma tarafından üretilmesi olduğunu tahmin ediyorum. Kaldı ki, OFC ile yürütülen karşılaştırma çalışmalarında 1) olanzapinin diğer antidepresanlarla kombinasyonun karşılaştırması veya 2) lityum ile antidepresan kombinasyonlarıyla karşılaştırması veya 3) diğer antipsikotiklerle fluoksetin dahil başka antidepresanların karşılaştırılmasına ait veriler ya yok ya da çok sınırlı. Bu yönüyle OFC'nin özellikle tercih edilmesi için yeterli bilimsel dayanak olmadığını ancak klinik deneyim biriktikçe daha sağlıklı bir görüş belirtebileceğimi söyleyebilirim.

ÖD: Bipolar depresyon tedavisinde, özellikle tedaviye dirençli durumlarda antidepresan kullandığımız birçok olgu oluyor. Tedavi kılavuzları bu yaklaşımı dikkatli olmak şartıyla makul görüyor. Bu konudaki uygulamalarınızdan bahsedebilir misiniz? Ayrıca manik kayma riski açısından daha güvenli kabul edilen antidepresanlar var mıdır?

MÇE: Antidepresan tercihi sınırlayan başlıca sorun antidepresanların bipolar depresyonda yeterince etki göstermemesi ve polifarmasiye yol açması. Manik kayma riski ise sıklıkla %20'nin altında kalıyor.

Sistemli gözden geçirme ve meta- analizlerde özellikle antikolinerjik etkileri olan ve geniş reseptör profiline sahip ajanların daha riskli olduğu yönünde bir eğilim var. Bipolar depresyonda antidepresan başlamadan önce geçmiş mani öykülerinin nasıl başladığı, yakın zamanda mani döneminin varlığı ve karma belirtilerin sorgulanmasını öneririm.

ÖD: Bipolar depresyonun özellikle ağır, psikotik, katatonik ve/veya tedaviye dirençli seyrettiği durumlarda elektrokonvülsif terapi (EKT) önemli bir seçenek. Klinik deneyiminize göre EKT hangi hasta profillerinde fayda sağlıyor ve bu yönteme karar verirken hangi kriterleri göz önünde bulunduruyorsunuz? Nöbet süresi ve seans sıklığı hakkındaki görüşleriniz nelerdir?

MÇE: Maalesef EKT'nin hangi hastalarda işe yarayacağını bilmenin kesin bir yolu yok ancak bazı işaretler var. Örneğin, melankolik depresyonlarda veya anhedoninin belirgin olduğu depresyonlarda daha çok işe yaradığına ilişkin veriler mevcut. Bunların yanında katatoni veya ağır psikomotor yavaşlamanın olduğu depresyonlarda işe yaradığını görüyoruz. Nöbet süresinin EEG ile izlenmesi gerekiyor ancak bazen teknik sorunlar nedeniyle bu mümkün olmuyor. EEG ile nöbet süresinin en az 20 saniye olması gerekli, 15 saniyenin altındaki nöbetlerde ise aynı seansta tekrar uygulama yapılması öneriliyor. Seans sıklığı ağır hastalarda haftada üç ile başlanıp sonrasında haftada ikiye düşürülebilir. Ağır malign katatoni tablolarında ise ilk üç seansın üç ardışık günde yapılması önerilmekte.

21 Temmuz 2025'te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), gebelikte seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) kullanımına ilişkin olası etiket değişikliklerini değerlendirmek üzere alanında tanınmış klinisyenler, araştırmacılar ve sağlık politikası belirleyicilerinin katıldığı bir uzman paneli düzenledi. Panel, serotonin sisteminin fetal gelişimdeki rolü, SSRI maruziyetinin olası kısa ve uzun vadeli sonuçları ve gebelikte depresyon tedavisinde risk–yarar dengesinin nasıl kurulması gerektiği gibi kritik konuları masaya yatırdı. Panelin amacı, bilimsel kanıtları gözden geçirmek ve hem klinisyenleri hem de halkı bilgilendirecek şekilde mevcut uyarıların kapsamını tartışmaktı. Ancak, toplantının ardından perinatal psikiyatri ve obstetri alanındaki pek çok uzman, panelin riskleri vurgularken tedavi edilmeyen depresyonun ciddi sonuçlarını yeterince dikkate almadığını ve bilimsel dengeyi zedeleyebilecek tek taraflı bir sunum izlenimi verdiğini dile getirdi.

Panelde Vurgulananlar

Johns Hopkins Üniversitesi cerrahi profesörü ve FDA lideri Dr. Marty Makary, SSRI'ların gebelikte kullanımına yönelik risklerin yalnızca ilaç üzerinden değil, daha geniş bir çerçevede (sağlıklı yaşam tarzı, sosyal destek ve doğal ışık gibi faktörlerle birlikte) değerlendirilmesi gerektiğini vurguladı. Montréal Üniversitesi'nde farmakoepidemiyoloji alanında çalışan Dr. Anick Bérard, özellikle paroksetin ve fluoksetin kullanımının bazı olumsuz gebelik sonuçlarıyla ilişkili olduğunu, ancak risklerin mutlak düzeyde değerlendirilmesi gerektiğini ifade etti. Columbia Üniversitesi'nden gelişim nörobiyoloğu Dr. Jay Gingrich, SSRI maruziyetinin bebek beyninde duygusal işlemleme bölgelerinde değişikliklere yol açabileceğini, bu nedenle fetal beyin gelişimine ilişkin uyarıların ilaç etiketlerinde yer alması gerektiğini savundu. MetroWest Medical Center'da maternal-fetal tıp şefi olan Dr. Adam Urato, SSRI kullanımının kız çocuklarda ergenlik döneminde ortaya çıkabilecek nörolojik sorun riskini artırabileceğine dikkat çekerek, toplumun daha iyi bilgilendirilmesini talep etti.

Psikofarmakoloji alanında eleştirel çalışmalarıyla bilinen Dr. David Healy, SSRI'ların şiddetli depresyonda bile etkinliğine dair kanıtların zayıf olduğunu ve ilaçların bırakılmasının uzun süren çekilme sendromlarına yol açabileceğini belirtti. Klinik psikolog Dr. Roger McFillin ise SSRI'ların sınırlı etkinliklerine ve ciddi yan etkilere dikkat çekerek, yaşam tarzı müdahaleleri ile terapötik yöntemlerin önemini öne çıkardı.

FDA'da daha önce görev yapmış bir psikiyatrist, TaperClinic kurucusu Dr. Josef Witt-Doerring, SSRI çekilme semptomlarının hafife alındığını ve hastaların bilgilendirilmesinde ciddi eksikler bulunduğunu dile getirdi. Florida Üniversitesi'nde hem obstetri hem psikiyatri alanında çalışan Dr. Kay Roussos-Ross, tedavi edilmeyen depresyonun gebelikte preeklampsi ve erken doğum gibi ciddi komplikasyonlara yol açabileceğini, bu nedenle SSRI'ların bazı hastalarda hayat kurtarıcı olabileceğini vurguladı. Son olarak, University College London'dan Dr. Joanna Moncrieff, antidepresanların etkinliğinin sınırlı olduğunu, depresyonun birçok durumda kendiliğinden düzeldiğini ve her hasta için risk–yarar dengesinin titizlikle yapılması gerektiğini savundu. panelin üreme psikiyatrisi alanında doğrudan deneyimli uzman sayısının az olmasını eleştirdi.

Panel Sonrası Uzman Tepkileri

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ve American Psychological Association (APA) panelin riskleri ön plana çıkarırken tedavisiz depresyonun kanıtlanmış zararlarını yeterince vurgulamadığını belirtti. Massachusetts General Hospital Center for Women's Mental Health, Perinatal psikiyatrist Dr. Sunny Patel, panelin kamuoyunda korku ve yanlış bilgiye yol açabilecek şekilde sunulduğunu ifade etti. National Center for Reproductive Psychiatry (NCRP) güncel verilerin prenatal SSRI maruziyeti ile doğumsal anomaliler ya da otizm spektrum nedensel ilişki göstermediğini belirtti.

Sonuç

Panelde sunulan görüşler, bir yandan SSRI'ların olası konjenital ve nörogelişimsel risklerine dikkat çekerken, diğer yandan tedavisiz depresyonun maternal ve perinatal sonuçlarının da göz ardı edilemeyeceğini ortaya koydu. Klinik düzeyde bakıldığında, SSRI'lar bazı olgularda yaşam kurtarıcı nitelikte olabilirken, hafif veya orta düzey depresyon vakalarında non- farmakolojik yaklaşımlar daha güvenli bir ilk seçenek olarak düşünülebilir. Bu durum, tedavi planının bireysel risk profili, hastalık şiddeti, gebeliğin evresi ve hastanın tercihleri göz önünde bulundurularak yapılması gerektiğini göstermektedir. Etik açıdan ise, hasta otonomisi, zarar vermeme ve yararlılık ilkeleri arasında hassas bir denge kurulmalıdır.

GLP-1 Nedir?

21 Temmuz 2025'te ABD Gıda ve Glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1), gastrointestinal sistem boyunca salgılanan bir inkretin hormondur. Glukoz metabolizması, tokluk hissi ve enerji dengesi için hayati bir rol oynar.Metabolik fonksiyonlarının yanında, merkezi sinir sistemindeki (MSS) etkisi hakkında ortaya çıkan çalışmalarla beraber, bağımlılık tedavisi için umut verici bir molekül olarak karşımıza çıkmaktadır. Her ne kadar GLP-1 reseptörlerinin büyük bir kısmı gastrointestinal sistemde bulunsa da, kaslar, yağ dokusu, kemik gibi çeşitli insan dokularında ve pankreas, böbrek, akciğer, kalp ve beyin gibi organlarda bu reseptörler bulunaktadır. Bu reseptörler gastrointestinal etkilerinin yanında çeşitli kardiyovasküler ve nörolojik fonksiyonlar gibi birçok fizyolojik süreci düzenlemektedir.

GLP-1 Reseptör Agonistlerinin (GLP-1RA) Mevcut Kullanım Alanları

GLP-1 reseptör agonistlerinin (GLP-1RAs) tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıkları ve obezitedeki terapötik potansiyeli ve etkisi literatürde tanımlanmıştır. Halihazırda onaylanmış GLP-1RA'lar arasında albiglutid, dulaglutid, ekzenatid (ve uzatılmış salınımlı formu), liraglutid, liksisenatid ve semaglutid bulunmaktadır. Özellikle semaglutid gibi yeni ajanlar, diyabeti olmayan bireylerde dahi belirgin kilo kaybı sağlama etkisiyle dikkat çekmektedir.

GLP-1'in Beyindeki Rolü

GLP-1 ve benzerleri kan-beyin bariyerini geçebilir ve aynı zamanda hipotalamik çekirdekler, nucleus tractus solitarius (NTS) ve kaudal beyin sapı gibi bazı beyin bölgelerinde endojen olarak da sentezlenmektedir.

Merkezi sinir sisteminde GLP-1'in mitokondriyal fonksiyon, sinaptik plastisite ve nöroenflamasyon yolları üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir; bu da nöroprotektif (sinir koruyucu) etkiler yaratmasına olanak tanımaktadır. Bu mekanizmalar Parkinson ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde GLP-1RA'ların araştırılmasına yol açmıştır.

GLP-1 ve Bağımlılık

Özellikle son dönemde yapılan preklinik ve klinik çalışmalar, GLP-1'in bağımlılığın nörobiyolojisinde merkezi bir rol oynayan mezolimbik ödül sistemini de düzenlediğini ortaya koymuştur. VTA ve nucleus accumbens'teki GLP-1R'ler, ödül, istek (craving) ve pekiştirme gibi dopamin aracılı davranışları etkilemektedir. Bu reseptörlerin aktivasyonu, alkol, nikotin, opioid, kokain ve amfetamin gibi bağımlılık yapan maddelerin neden olduğu davranışları azaltabilmektedir. Hayvan çalışmalarında GLP-1RA kullanımının alkol tüketimini azalttığı, madde arayışını engellediği ve yoksunluk belirtilerini hafiflettiği gösterilmiştir. Bu etkiler, hem hipotalamik iştah düzenleme devrelerinden hem de NTS'deki GLP-1 nöronlarının mezolimbik bölgelere yaptığı doğrudan projeksiyonlardan kaynaklanmaktadır. Tüm bu bulgular, GLP-1 reseptör agonistlerini madde kullanım bozukluklarının tedavisinde potansiyel ajanlar olarak öne çıkarmaktadır.

Depresyonun Dünya Genelinde Yükü ve Tedavi Zorlukları

Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, 2015 yılında depresyonun dünya genelinde prevalansı %4.4 olarak bildirilmiştir. Yani yaklaşık olarak dünya genelinde her 20 kişiden biri yaşamı boyunca depresyon tanısı almaktadır. Psikoterapiler ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) hastalar için birinci basamak tedavi olarak mevcut olsa da, depresyonu yönetmede kullanılan geleneksel yöntemlerin sınırlılıkları önemli zorluklar yaratmaktadır.SSRI'ların etkinliği için yaklaşık iki ila altı hafta gerektirir ve erken yan etkiler paradoksal olarak ajitasyon, anksiyete ve ilgisizlik hissine yol açabilir. SSRI/SNRI tedavisine rağmen remisyon oranı ortalama %30-40 civarındadır. Ayrıca, depresyon hastalarının neredeyse üçte biri tedaviye dirençlidir; yani iki farklı tedavi stratejisine yanıt vermeyen hastalardır. Yeni gelişmeler ise umut verici bir bakış açısı sunmaktadır; bunlardan biri, tedaviye dirençli depresyon yaşayan bireyler için yeni bir NMDA reseptör antagonisti olan esketaminin kullanımıdır.

Esketaminin Farmakolojik Özellikleri ve Klinik Etkileri

Esketamin, ketaminin rasemik karışımındaki S-enantiomeridir. Depresyon hastalarında, N-metil-D- aspartat (NMDA) reseptörlerinin işlevsiz ve aşırı aktif olması nedeniyle nöroplastisite azalabilir. Ketamin, bu reseptörleri bloke ederek glutamat salınımını ve sinyal iletiminin artışını sağlar; böylece duygudurum ve davranışlarda iyileşme gözlenir.

Esketamin (S-ketamin), ketamine göre iki kat daha güçlüdür ve NMDA reseptörlerine daha yüksek afiniteye sahiptir; bu da çok daha güçlü ve hızlı bir analjezik etki sağlar. Yakın zamanda International Journal of Neuropharmacology'de yayımlanan bir çalışmada, esketamin monoterapisinin plasebo kontrollü grupla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak etkili olduğu bildirilmiştir. Olumlu değişiklikler, ilk dozdan sonraki 24 saat içinde gözlemlenmiş ve tedavi süresince bir aya kadar devam etmiştir. Aynı çalışmanın uzun vadeli sonuçlara odaklanan güvenlik ve etkinlik uzatmasında, araştırmacılar sürekli kullanımın bilişsel gerilemeye yol açtığına dair hiçbir kanıt bulamamıştır. Yanıtın zamanla nispeten korunduğu, yalnızca %5,3 oranındaki katılımcının esketaminin etkisiz olduğunu bildirerek çalışmadan çekildiği rapor edilmiştir. Bazı katılımcılarda ise skorlar gitgide daha da düşmüştür.

Güvenlik, Yan Etkiler ve Klinik Uygulama

Bulantı, dissosiasyon ve baş dönmesi, esketamin kullanan katılımcılar tarafından bildirilen en yaygın yan etkiler arasındadır. Kan basıncındaki artış, esketamin uygulamasından yaklaşık 40 dakika sonra zirveye ulaşır ve yaklaşık 4 saat boyunca devam eder.

Breksipiprazol, 91 saatlik uzun yarı ömrü günlük tek doz kullanımına olanak verir ve tedavi uyumunu kolaylaştırır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınması emilimini etkilemez. En yüksek plazma konsantrasyonuna ilacın alınmasından yaklaşık 4 saat sonra ulaşılırken, sabit durum konsantrasyonuna genellikle 10–12. günlerde erişilir.

İlacın oral biyoyararlanımı oldukça yüksektir (%95) ve plazma proteinlerine bağlanma oranı %99'dur. Breksipiprazol, başlıca CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aracılığıyla metabolize olur. Klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimleri nadir olmakla birlikte, sadece CYP3A4 inhibitörüyle birlikte kullanıldığında doz yarıya indirilmeli, indükleyiciyle birlikte ise doz iki katına çıkarılmalıdır (maksimum 12 mg/ gün) ve bölünmüş doz önerilir.

Breksipiprazol Tedavisi Yeterli Gelmezse Neler Yapılabilir?

Breksiprazol tedavisinin yeterli olmadığı durumlarda, farklı atipik antipsikotiklere geçiş veya kombinasyon tedavileri değerlendirilebilir. Özellikle risperidon, olanzapin ve ketiapin gibi diğer atipik antipsikotiklerin kullanımı yaygındır. Kanıtlanmış doz sınırlarının üzerinde ilaç dozunun artırılması ise etkili bulunmamış ve önerilmemektedir. Tedaviye ek olarak valproat, lamotrijin, lityum veya benzodiazepin gibi güçlendirici ajanların kullanımı bazen tercih edilebilir.

Aripiprazol ile Farkları

Breksipiprazol, dopamin D1, D2 ve D4 reseptörlerine aripiprazolden daha yüksek; D3 reseptörüne ise daha düşük afinite göstermektedir. Ayrıca 5-HT2A reseptörlerine karşı daha güçlü bir antagonistik etkiye sahiptir. Bu farmakodinamik özellikler sayesinde breksipiprazol, aripiprazole kıyasla daha düşük oranda akatizi ve insomniaya yol açmakta, daha az aktivasyon profili sergilemektedir. İntrinsik aktivitesinin daha düşük olması da bu yan etkilerin azalmasında etkili olabilir. Öte yandan, 5-HT1A parsiyel agonist etkisinin daha güçlü olması sayesinde breksipiprazolün antidepresan ve anksiyolitik etkilerinin daha belirgin olduğu düşünülmektedir.

Tartışma ve Sonuç

Breksipiprazol, erişkinlerde etkinliği ve genellikle iyi tolere edilmesiyle önemli bir tedavi alternatifi sunar. Yan etki profili ve uzun yarı ömrü sayesinde özellikle tedaviye dirençli olgularda avantaj sağlar. Çocuk ve ergenlerde henüz ruhsatlandırılmamış olmasına rağmen erişkine benzer şekilde daha iyi tolere edildiği, sedasyon ve metabolik yan etkilerinin daha az olduğu bildirilmiştir. Antidepresan tedaviye ek olarak kullanımında, duygudurum, anksiyete ve ajitasyon belirtilerinde iyileşme sağladığına dair bulgular bulunmaktadır. Ancak bu etkilerin genellenebilirliğini değerlendirmek için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

NNT, klinik araştırmalarda ve kanıta dayalı tıpta tedavi etkinliğini değerlendirmek için kullanılan önemli bir ölçüttür. Bir kontrol grubuna (genellikle plasebo veya standart tedavi) kıyasla ek bir hastanın yarar görmesi için müdahale uygulanması gereken ortalama hasta sayısını ifade eder. Daha basit bir ifade ile bir kişinin tedaviden fayda görmesi için, tedavinin kaç kişiye uygulanması gerektiğini belirtir. Matematiksel olarak, mutlak risk azalmasının (Absolute Risk Reduction, ARR) tersidir:

*CER (Control Event Rate): Kontrol grubunda (tedavi almayan ya da plasebo alan grup) olayın görülme oranı.
**EER (Experimental Event Rate): Deney grubunda (ilaç ya da tedavi uygulanan grup) olayın görülme oranı.

Örneğin, essitalopramı örnek gösterecek olur isek, plasebo grubunda %35 yanıt oranı gözlenirken, essitalopram grubunda bu oran %55 olabilir. Mutlak risk azalması (ARR) şu şekilde hesaplanır:
ARR=0,55−0,35=0,20

Buna göre NNT=1/ARR
1/0,20=5

Bu sonuç, essitalopram kullanan her 5 hastadan 1'inde, plaseboya göre ek bir klinik fayda sağlandığını göstermektedir. Başka bir deyişle, 5 hasta tedavi edildiğinde, yalnızca birinde tedaviye atfedilebilecek belirgin bir iyileşme görüldüğü anlamına gelebilmektedir.

NNT ve NNH Arasındaki Denge

Tedavinin yararlarını değerlendirirken NNT'nin yanı sıra Number Needed to Harm (NNH) da dikkate alınmalıdır. NNH,