TAP Psikofarmakoloji Bülteni - Yeni Ufuklar / Ocak 2026

Davranışsal ve duygudurumla ilgili belirtiler antidepresanlar, antipsikotikler ve egzersiz, bilişsel rehabilitasyon, dengeli beslenme, çevresel düzenlemeler ve bakım veren desteğini içeren destekleyici yaklaşımlarla yönetilmektedir.

Güncel Tedavi Yaklaşımları

Alzheimer hastalığı için kullanılan ajanlardan Aducanumab veLecanemab FDA tarafından onaylanmış, Donanemab ise 2024 yılında onay sürecini tamamlamıştır. Ancak, amiloid plak yükünü azaltmada etkili olmalarına rağmen klinik yararlarının sınırlı olduğu ve güvenlik profilleriyle ilgili tartışmaları sürmektedir.Tau hedefli tedaviler kapsamında immünoterapi ve aşılama klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir. Bu stratejiler, patolojik tau proteinlerini hedefleyerek tau agregasyonunu ve hücreler arası yayılımı azaltmayı amaçlamaktadır. Tau fosforilasyonunu düzenleyen enzimleri inhibe etmeye yönelik çalışmalar da devam etmektedir. Alzheimer tedavisinde umut vadeden alanlardan biri ilaç yeniden konumlandırma stratejileridir. Bu kapsamda kronik miyeloid lösemi için geliştirilmiş bir tirozin kinaz inhibitörü olan nilotinibin amiloid plaklar ile hiperfosforile tau birikimini azaltabileceği ve hipokampal hacim kaybını sınırlayabileceği öne sürülmüştür. Nöroenflamasyonun hastalık patogenezindeki rolünün daha iyi anlaşılmasıyla yeni tedavi stratejilerine yönelik ilgi artmıştır.

TNF-α inhibitörleri, mikroglial aktiviteyi modüle eden yaklaşımlar ve bağırsak mikrobiyotasını hedefleyen müdahaleler bu kapsamda değerlendirilmektedir. Bunun yanı sıra NMDA reseptör modülatörleri, kök hücre temelli tedaviler ve büyüme faktörleri gibi nöroprotektif ajanların da sinaptik plastisiteyi koruma ve nöronal hasarı sınırlama potansiyeli araştırılmaktadır. İlaç dışı müdahaleler de tedavi stratejilerinde önemli yer tutmaktadır. Tekrarlayıcı transkraniyal manyetik stimülasyon (rTMS), transkraniyal doğru akım stimülasyonu (tDCS) ve transkraniyal darbeli stimülasyon (TPS) gibi nöromodülasyon yöntemleri üzerine çalışmalar sürmekte olup, bu yaklaşımlar fiziksel aktivite, beslenme düzeni ve bilişsel egzersiz gibi yaşam tarzı müdahaleleriyle desteklenmektedir.

Ayrıca lityum, metformin, levetirasetam ve sodyum benzoat gibi ajanların terapötik potansiyeli de değerlendirilmektedir. Son olarak, hedefli ilaç taşıma kapasitesini artırmak amacıyla gelişmiş ilaç taşıma sistemleri üzerinde çalışmalar yapılmaktadır.

Nanoterapiler, eksozom temelli yöntemler ve intranazal ilaç uygulamaları bu alandaki en yenilikçi yaklaşımlar arasında yer almaktadır. Bu gelişmeler, Alzheimer tedavisinde semptom odaklı yaklaşımlardan hastalığın temel patolojik süreçlerini hedefleyen daha yenilikçi ve multidisipliner bir yaklaşıma geçişi göstermektedir.

Sonuç

Alzheimer hastalığı, hâlen kesin tedavisi bulunmayan karmaşık ve çok faktörlü bir nörodejeneratif bozukluktur. Amiloid-β, tau, nöroenflamasyon ve nöroprotektif mekanizmaları hedefleyen hastalık modifiye edici tedavilere yönelik gelişmeler klinik uygulamaya giderek daha fazla yaklaşmakta olup, semptomlara yönelik değil hastalığın ilerleyişini etkileyen stratejiler sunma potansiyeli taşımaktadır. Bununla birlikte uzun dönem etkinlik ve güvenilirlik verilerine, hasta seçimi, maliyet ve yan etki yönetimi gibi konulara yönelik çalışmalar devam etmektedir. Gerek farmakolojik ve biyolojik tedavilerin gerekse ilaç dışı yaklaşımların entegrasyonu, yakın gelecekte daha kapsamlı ve kişiselleştirilmiş tedavi modellerinin önünü açacaktır ve Alzheimer hastalığının yönetiminde yeni bir dönemin habercisidir.

Gebelikte Asetaminofen Kullanımı

Klinik psikolog Dr. Roger McFillin ise SSRI’ların sınırlı etkinliklerine ve ciddi yan etkilere dikkat çekerek, yaşam tarzı müdahaleleri ile terapötik yöntemlerin önemini öne çıkardı.

Otizm etiyolojisine ilişkin araştırmalar sürerken, Eylül 2025’te gebelikte asetaminofen kullanımının otizmle ilişkisini ele alan yeni bir derleme yayımlanmıştır. Çalışmada metodolojik heterojenite nedeniyle meta-analiz yapılamamış, Navigation Guide metodolojisi kullanılmıştır. Bu çalışmada 46 yayın incelenmiş; bunlardan 8’i (6’sı özgün) asetaminofen ve otizm ilişkisini değerlendirmiştir.

Sonuç olarak, asetaminofen kullanımı ile otizm arasında olası bir ilişki bulunduğu bildirilmiş, ancak metodolojik sınırlılıklar ve biaslar nedeniyle nedensellik kurulamayacağı açıkça vurgulanmıştır.

Özellikle “endikasyona bağlı karıştırıcılık” (confounding by indication) faktörü bu bağlamda önemlidir. Gebelerin asetaminofen kullanımının rastlantısal değil, genellikle ateş, inflamasyon, enfeksiyon veya otoimmün süreçler gibi tıbbi nedenlere bağlı olduğu bilinmektedir.

Bu faktörlerin kendisi de prenatal dönemde otizm riskini artırabilmektedir. Dolayısıyla asetaminofen–otizm ilişkisinin tek başına değerlendirilmesi, yanıltıcı yorumlara yol açmaktadır.

İkiz çalışmaları ve GWAS sonuçları, otizm riskinin %70–90’ının genetik faktörlerden kaynaklandığını ortaya koymaktadır.

Çevresel etkenler ise genetik yatkınlıkla etkileşerek bu riski şekillendirmektedir. Bu noktada, nedensellik ile korelasyon arasındaki farkın altı çizilmelidir. İki değişkenin birlikte görülmesi, birinin diğerine yol açtığını kanıtlamamaktadır.

Örneğin yaz aylarında hem dondurma satışlarının hem de köpekbalığı saldırılarının artması, dondurma tüketiminin köpekbalığı saldırılarına neden olduğunu kanıtlamaz.

Otizmin nedenleri ve tedavisine yönelik araştırmalarda bilim dünyasının daha fazla ilerleme kaydetmesi gerektiği aşikardır;

özellikle prospektif uzunlamasına çalışmaların artırılması, genetik– çevresel etkileşimlerin incelenmesi ve biyobelirteç araştırmalarının geliştirilmesi bu alandaki bilgi birikimini güçlendirecektir. Otizmle ilgili bilimsel kanıtlara dayanmayan her bir iddianın ise özellikle anneleri suçlayıcı bir etki yaratma potansiyeli olduğu unutulmamalıdır. Gebelikte antipiretik amaçla kullanılan ve görece en güvenilir ajan olarak görülen asetaminofene yapılan bu atıf otizmli çocuğu olan annelere bir yük daha yüklemiştir.

Sonuç

Bilim otizmle ilgili araştırmalarına devam ederken stigmatizasyonu önleme, doğru bilgilendirmeyi yaygınlaştırma, özel eğitime ulaşımı kolaylaştırma ve otizmli bireylerin ve ailelerinin yaşam kalitelerini artırma amaçlı çalışmalar atlanmamalıdır.

Bu bağlamda, hem anne sağlığını hem de fetal gelişimi koruyan, aynı zamanda toplumsal güveni artıran bir risk iletişimi stratejisi geliştirmek, önümüzdeki sürecin en önemli hedeflerinden biri olmalıdır.

Ketiapinin motor fonksiyonları etkilememesine karşın bilişsel işlevde bozulma ile ilişkili bulunması, klinik pratikte pimavanserinin tercih edilme olasılığını artırmaktadır. Motor açıdan kırılgan, bilişsel bozukluğu olan veya dopaminerjik tedavinin kesilmesinin riskli olduğu hastalarda özel bir klinik değer taşımaktadır.

Pimavanserinin demans psikozundaki etkinliğine dair bulgular daha heterojendir. Alzheimer hastalarında etkinliğin sınırlı ve kısa süreli olduğu görülürken, farklı demans alt tiplerini içeren HARMONY faz 3 nüks önleme çalışması, pimavanserine devam eden grupta psikotik alevlenme oranının yaklaşık üçte bire düştüğünü göstermiştir. Ancak çalışmanın erken sonlandırılması ve örneklemin heterojen yapısı, bulguların ruhsatlanma sürecine taşınmasını engellemiştir. Bu nedenle pimavanserin demans psikozunda resmi onay almamış olsa da özellikle Lewy cisimcikli demans gibi hem psikoz hem parkinsonizmin belirgin olduğu olgularda, dikkatli yarar–risk değerlendirmesi ve kardiyak izlemler eşliğinde off-label olarak düşünülebilmektedir.

Pimavanserin, D2 etkisi olmaksızın glutamaterjik/dopaminerjik modülasyon sağlayabileceği hipoteziyle şizofrenide negatif belirtiler için de incelenmiştir.

ADVANCE faz 2 çalışması, NSA-16 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı fakat klinik açıdan sınırlı bir iyileşme bildirmiştir ancak faz 3 çalışmalarının olumsuz sonuçlanmasıyla program durdurulmuştur. Majör depresyonda dirençli olguları inceleyen CLARITY faz 2 çalışması, erken dönemde antidepresan tedaviye ek pimavanserinin belirgin fayda sağladığını ortaya koymuş ancak devam eden faz 3 denemeleri birincil sonlanım noktalarını karşılamadığı için bu endikasyon da geliştirme sürecinden çıkmıştır. Üretici firmanın ilgili programları sonlandırmasıyla pimavanserinin klinik geleceğinin PDP ile sınırlı kalacağı anlaşılmaktadır.

Klinikte Konumlandırılması ve Uygulama İlkeleri

Bugün pimavanserin, klinik uygulamada en güçlü kanıta sahip olduğu alan olan Parkinson hastalığı psikozunda ilk basamak tedavi olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Ketiapinin yetersiz kalması durumunda motor fonksiyonları bozmadan psikotik belirtileri azaltabilmesi nedeniyle pimavanserin giderek daha yaygın şekilde tercih edilmektedir. Demans psikozunda ise temkinli bir yaklaşım gereklidir.

Şizofreni ve majör depresyon alanlarında mevcut kanıtlar, pimavanserinin rutin kullanımını desteklememektedir; bu nedenle bu popülasyonlarda ilaç ancak deneysel bir seçenek olarak düşünülmelidir.

Pimavanserin, psikofarmakolojide serotonerjik modülasyon üzerinden etkili, D2 reseptörüne bağlanmadan dokunmayan özgün bir yaklaşım sunmaktadır. PDP’deki etkinliği ve motor açıdan güvenli profili sayesinde klinik pratiğe önemli katkı sağlamıştır. Demans psikozunda daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulacak bir etkinliği, şizofreni ve depresyonda ise sınırlı bir rolü bulunmaktadır. Yaşlı ve kırılgan popülasyonlarda dahi nispeten iyi tolere edilmesi, ilacın artıları arasındadır. Gelecek çalışmalar, özellikle demans alt tiplerinde pimavanserinin yerini daha kesin biçimde belirleyebilir.

Guanfasin, seçici bir α₂-adrenerjik (α₂A) reseptör agonisti olarak prefrontal korteksteki piramidal glutamaterjik nöronların dendritik omurgalarında yer alan postsinaptik α₂A reseptörlerini aktive eder. Bu aktivasyon hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated HCN kanalları (cAMP-HCN) sinyal yolunun baskılanmasına yol açarak sinaptik gürültüyü azaltır ve hedefe yönelik nöral sinyallerin seçici olarak güçlenmesini sağlar. Sonuç olarak çalışma belleği süreçleri, dikkatin sürekliliği ve dürtü kontrolü daha etkin bir biçimde yürütülür. Uyarıcı ilaçlardan farklı olarak guanfasin, dopaminerjik aktiviteyi dolaylı biçimde modüle eder ve bu nedenle anksiyete, irritabilite veya uykusuzluk riskinin düşük olduğu, daha dengeleyici bir farmakolojik profil sergiler. Ayrıca otonom sinir sistemi yanıtlarını düzenleyerek fizyolojik sakinlik sağlayarak öfke kontrol güçlüğü ve ajitasyon gösteren olgularda anlamlı bir avantaj sunar.

Randomize kontrollü çalışmalar, ilacın hem monoterapi hem de uyarıcı tedavilere ek olarak kullanıldığında davranışsal regülasyon, dikkat süresi ve dürtü kontrolü üzerinde anlamlı iyileşme sağladığını göstermektedir. Klinik pratikte, uyarıcı ilaçlara kısmen yanıt veren ya da irritabilite, anksiyete ve uyku bozukluğu gibi yan etkiler nedeniyle tedavisi sınırlı kalan olgularda guanfasin eklenmesi, belirgin bir davranışsal sakinlik ve duygusal denge sağlayabilmektedir. Sedasyon genellikle hafif düzeydedir ve çoğu olguda tedaviye uyumu kolaylaştırıcı bir özellik olarak değerlendirilebilir. Doz titrasyonu dikkatli yapıldığında kardiyovasküler yan etkiler nadirdir. Bu yönleriyle guanfasin, uyarıcı tedaviye tamamlayıcı veya alternatif bir seçenek olarak, davranışsal stabiliteyi hedefleyen çocuk ve ergen olgularında klinik pratikte sıkça tercih edilebilecek bir ajan olarak öne çıkmaktadır.

Hücreler arası iletişimi ve etkileşimi destekleyerek nöronal ağ bütünlüğünün korunmasına katkı sağlar. Ayrıca nöronal sağ kalım, nörit büyümesi ve sinaptogenez süreçlerinde görev alarak merkezi sinir sisteminin gelişimi ve plastisitesinde kritik işlevler üstlenir. Apoptoz sürecindeki hücrelerde hücre zarının dış yüzeyine taşınarak, makrofajlar tarafından tanınan “eat me” sinyali şeklinde işlev görür ve fagositozun etkin şekilde gerçekleşmesini sağlar. Beyin hücrelerinde uyarılabilirliğin ve nöronal mesaj iletim kapasitesinin sürdürülmesine katkıda bulunmasının yanı sıra, hücresel düzeyde antioksidan özellik göstererek oksidatif strese karşı koruyucu etki sağlar.

Fosfatidilserinin Doz ve Kullanım

Sabah akşam bölünmüş dozlarda kullanılabilir. İdeal doz 150-200 mg/ gün ve emilimi açısından tok karna alınması uygundur. FDA 300 mg günlük dozda ve altı aya kadar kullanımının güvenli olduğunu doğrulamıştır. Duyarlı gruplarda ve sağlıklı çocuklarda PS’in güvenli olduğunun kanıtlandığını belirtmiştir. Yetişkinlerde ise günlük doz 400 mg’a kadar çıkarılabilir.
Oral yolla alınan fosfatidilserin, emilimin ardından dolaşıma geçerek etkili konsantrasyona ulaşabilmekte, ayrıca kan-beyin bariyerini aşarak sinir sistemine erişebilmektedir.

Majör depresif bozuklukta yapılan bir çalışmada, sitalopram kullanan 50 hasta iki gruba ayrılmış; bir gruba 6 hafta boyunca 200 mg/gün sitikolin, diğer gruba ise plasebo verilmiştir. Sitikolin alan grupta remisyon oranlarının daha yüksek olduğu ve Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği skorlarında daha belirgin düşüşler gözlendiği bildirilmiştir. Bu etkinin glutamat reseptörü yoluyla gerçekleştiği düşünülmektedir. 13–19 yaş arası ergen grubunda 250 mg ve 500 mg dozlarında verilen sitikolin, dikkat testleri ve motor hızda anlamlı gelişmelerle sonuçlanmıştır. 1,5–6 yaş arası serebral palsili çocuklarda yapılan çalışmada, 500 mg/gün oral sitikolin desteği verilen grupta, motor fonksiyonlarda belirgin gelişmeler sağlanmıştır. Sağlıklı yetişkinler üzerinde yapılan diğer bir çalışmada ise, katılımcılara 250 mg sitikolin verilmiş ve EEG ve nöropsikolojik testler uygulanmıştır. Sürekli performans testi sonuçlarında, sitikolin-kafein grubunun daha hızlı reaksiyon süreleri gösterdiği gözlenmiş; EEG analizlerinde, özellikle prefrontal ve frontal bölgelerde çalışma belleği ve dikkatle ilişkili anlamlı artışlar gözlenmiştir. Bu bulgular, sitikolinin bilişsel işlevleri olumlu yönde etkileyebileceğini göstermektedir. Her iki bileşik de farmakolojik açıdan nöroprotektif potansiyele sahip olup çocuk ve ergenlerde güvenli kullanım profiliyle öne çıkmaktadır. Sonuç olarak, fosfatidilserin ve sitikolin, dikkat eksikliği, gelişimsel bozukluklar ve nörolojik tablolarla ilişkili semptomlarda tamamlayıcı bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir.

Benign unblinding çalışmanın geçerliliğini etkilemezken, malicious unblinding tedavi etkinliği ve tolere edilebilirlik gibi ciddi önyargıya yol açabilmektedir. Bu ayrımı yapabilmek için körlüğün başarısız olup olmadığını ve bunun gerekçesini değerlendirmek gerekmektedir.

Körlük bütünlüğünün değerlendirmesine gelen eleştiriler:

Psikiyatrik RKÇ’lerde körlüğün bütünlüğünün belirlenmesi metodolojik ve etik açıdan tartışmalıdır. Eküpoiz (equipoise) kavramı araştırmacının her iki tedavi kolunun da eşit derecede faydalı olabileceğine dair gerçek belirsizlik içinde olması anlamına gelmektedir. Ancak katılımcı veya değerlendiricilerden tedavi kollarını tahmin etmelerinin istenmesi bu dengeyi bozabilmekte; yan etkiler ya da algılanan etki, beklenti yanıtlarını ve gözlemci önyargısını artırabilmektedir. Tahminlerin gerekçeleri sorgulanmadığında körlüğün neden bozulduğu anlaşılamamaktadır. Ayrıca körlüğün sadece çalışmanın sonunda test edilmesi süreçteki değişimlerin atlanmasına neden olmaktadır.
Sonuç olarak, körlüğün değerlendirilmesi sırasında kullanılan yöntemlerin kendisi bile körlüğün zedelenmesine yol açabilmektedir.

Psikiyatrik RKÇ’lerde körlüğün bütünlüğünün değerlendirilmesi ihmal edilmektedir. Körlük değerlendirmesi raporlanma oranları %1-7 arasında değişmektedir. Körlük test edildiğinde genellikle aktif tedavi kollarında bozulma, plasebo kollarında ise korunma gözlenmektedir.
Körlük değerlendirmesinin yalnızca metodolojik bir ayrıntı değil, araştırmanın geçerliliği ve güvenilirliği için kritik bir öneme sahiptir. Bununla birlikte, körlüğün değerlendirilme süreci de kendi içinde sorunlar barındırmaktadır. Körlük değerlendirilmesinde equipoise dengesi bozulabilmekte, kullanılan ölçütlerin klinik karşılığı her zaman net olamamaktadır.

Temel sinirbilim, klinik araştırma ve halk sağlığı epidemiyolojisine uzanan çalışmalarında Stein, özellikle anksiyete bozuklukları, obsesif- kompulsif ve ilişkili bozukluklar ile travma ve stresle ilişkili durumlara odaklanmıştır.

Modern tanısal çerçevelerin şekillenmesinde oldukça önemli bir rol oynamış; DSM-5 ve ICD-11 obsesif-kompulsif ve ilişkili bozukluklar çalışma gruplarının revizyon süreçlerine etkin biçimde katkıda bulunmuştur.

Yüksek bir akademik üretkenliğe sahip olan Dr. Stein: yüzlerce hakemli makale, çok sayıda editörlüğünü üstlendiği kitap, özellikle Problems of Living: Perspectives from Philosophy, Psychiatry, and Cognitive Affective Science ile yeni kuşak küresel ruh sağlığı bilim insanlarının yetişmesinde belirleyici bir rol oynamıştır.

Dr. Stein’in çalışmaları ona, Max Hamilton Anma Ödülü, MRC “Platin Ödülü” ve Dünya Biyolojik Psikiyatri Dernekleri Federasyonu Yaşam Boyu Başarı Ödülü de dâhil olmak üzere birçok üst düzey uluslararası ödül kazandırmıştır.